Terapia genowa ukladu nerwowego

[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Terapia genowa
uk¸adu nerwowego
Wprowadzanie genw do komrek mzgu by moýe
pewnego dnia okaýe si« metod spowolnienia
lub nawet odwrcenia zmian zwyrodnieniowych
wywo¸anych chorobami neurologicznymi
Dora Y. Ho i Robert M. Sapolsky
wiek przewlek¸ej choroby wywo-
¸uje niepokj. Groba pojawienia
si« uszkodzeÄ neurologicznych napawa
szczeglnym l«kiem. Schorzenia takie
jak choroba Parkinsona czy stwardnie-
nie zanikowe boczne (choroba Lou Geh-
riga) w miar« rozwoju prowadz do
stopniowej utraty kontroli nad organi-
zmem. Uraz rdzenia kr«gowego moýe
spowodowa nag¸e wystpienie podob-
nego nieszcz«æcia. Choroba Alzheimera
uderza natomiast w istot« osobowoæci
cz¸owieka, gdyý niszczy jego umys¸.
Niestety, lekarze i uczeni poczynili
jedynie niewielkie post«py w walce
z tymi chorobami. Wynika to z duýej
wraýliwoæci i podatnoæci mzgu i rdze-
nia na uszkodzenie. W odrýnieniu od
wielu innych komrek neurony central-
nego uk¸adu nerwowego osb doros¸ych
nie wykazuj zdolnoæci do podzia¸u.
Fakt ten stanowi podstawow trudnoæ
w leczeniu chorb i urazw uk¸adu ner-
wowego. Zniszczone neurony gin¹
bezpowrotnie i uszkodzona tkanka ner-
wowa mzgu i rdzenia kr«gowego nie
moýe si« odtworzy.
Post«p nauki zapewne jednak przy-
czyni si« do zmiany tej niekorzystnej sytu-
acji. Jedne z najbardziej ambitnych badaÄ
w neurologii dý do zastpienia utra-
conych komrek nerwowych w znisz-
czonej tkance przeszczepianiem neuro-
nw lub podaniem czynnikw wzrostu
Ð substancji mogcych stymulowa ko-
mrki nerwowe, ktre przetrwa¸y, do
rozrostu lub pobudza ich uæpione zdol-
noæci do regeneracji. Takie leczenie by-
¸oby niezmiernie korzystne, ale up¸ynie
prawdopodobnie wiele lat, zanim zo-
stanie upowszechnione. Natomiast za-
pobieganie utracie neuronw jest znacz-
nie skromniejszym przedsi«wzi«ciem
i by moýe szybciej osigalnym.
W ostatnich kilku latach uczeni po-
znali wiele szczeg¸w dotyczcych
æmierci neuronw, spowodowanej
zarwno nag¸ymi uszkodzeniami, na
przyk¸ad udarem, napadem drgawek
czy urazem g¸owy, jak i post«pem
chorb przewlek¸ych: Parkinsona czy
Alzheimera. Ostatnie odkrycia sugeru-
j, ýe stosowanie okreælonych lekw mo-
ýe chroni zagroýone neurony, nato-
miast obniýenie temperatury mzgu Ð
zapobiec æmierci wraýliwych komrek
w krytycznym okresie choroby neurolo-
gicznej. Co wi«cej, najnowsza wiedza
o tym, w jaki sposb neurony obumie-
raj na skutek choroby, stwarza moýli-
woæ zabezpieczenia tych komrek po-
przez modyfikacj« ich genw.
ko, z innej tkanki lub zupe¸nie innego
organizmu.
Inna strategia, z wykorzystaniem tzw.
antysensw, jest rwnieý form terapii
genowej [patrz: Jack S. Cohen i Michael
E. Hogan, ãNowe medykamenty gene-
tyczneÓ;
åwiat Nauki
, luty 1995]. Ma ona
na celu ograniczenie produkcji bia¸ek
powodujcych uszkodzenie komrek.
Niektre rodzaje stwardnienia zaniko-
wego bocznego i pewne inne choroby
neurologiczne s w¸aænie wynikiem
niszczcej aktywnoæci normalnych bia-
¸ek lub dzia¸ania szkodliwych bia¸ek nie-
prawid¸owych. Terapie antysensami
mog okaza si« korzystne takýe w
przypadkach, w ktrych neurony synte-
tyzuj bia¸ka nasilajce (z niewiadomych
przyczyn) zaburzenia neurologiczne. W
tym celu wielu naukowcw prbuje
obecnie znale sposoby blokowania
produkcji tzw. bia¸ek æmierci, ktre po-
budzaj zagroýone neurony do pope¸-
nienia samobjstwa.
Kiedy zrozumiemy istot« poszczegl-
nych chorb neurologicznych, wy¸onie-
nie listy genw, ktre zapobiegn nisz-
czeniu neuronw, nie sprawi wi«kszych
trudnoæci. Konieczne staje si« okreæle-
nie, w jaki sposb dostarczy te geny do
komrek. Zasadniczo moýna je wpro-
wadzi do tkanki mzgowej, bezpo-
ærednio wstrzykujc w¸aæciwe sekwen-
cje nagiego DNA. Niestety, ta brutalna
metoda rzadko okazuje si« skuteczna,
poniewaý neurony nie s szczeglnie
efektywne w wychwytywaniu nagiego
DNA. Lepsz metod wydaje si« zamy-
kanie genw w liposomach. Ze wzgl«-
du na swoj chemiczn natur« te ma¸e
lipidowe p«cherzyki ¸atwo przenosz
DNA do neuronw docelowych, ¸czc
si« z b¸on komrkow i uwalniajc swo-
j zawartoæ do wn«trza komrki ner-
wowej. Komrka, z nie wyjaænionych
Programowanie przeýycia
Dzi«ki genom komrki produkuj
specyficzne bia¸ka, takie jak enzymy ka-
talizujce rýne reakcje chemiczne. Ko-
mrki nerwowe wytwarzaj na przy-
k¸ad enzymy biorce udzia¸³ w syntezie
neuroprzekanikw Ð substancji prze-
noszcych sygna¸y chemiczne poprzez
wskie szczeliny (przestrzenie synap-
tyczne) pomi«dzy neuronami. Terapia
genowa ukierunkowana na os¸abione
neurony mog¸aby dostarcza im gen ko-
dujcy specyficzne bia¸ko potrafice
chroni komrki przed rýnego rodza-
ju zagroýeniami.
Aby stworzy tak szans«, naukow-
cy musz¹ najpierw ustali, ktre bia¸-
ka okaý si« najbardziej pomocne. W
pewnych przypadkach celem by¸oby
zwi«kszenie produkcji okreælonego
bia¸ka mzgu w sytuacji, kiedy natu-
ralnie wytwarzane nie spe¸nia swojej
funkcji lub jest syntetyzowane w nie-
dostatecznej iloæci. Teoretycznie moý-
na by rwnieý zastosowa nowe bia¸-
84 å
WIAT
N
AUKI
SierpieÄ 1997
P
erspektywa wystpienia jakiejkol-
RAPORT SPECJALNY
dok¸adnie przyczyn, wbudowuje cz«æ
materia¸u do jdra zawierajcego jej w¸a-
sny DNA, a nast«pnie uýywa dostarczo-
nego genu do produkcji bia¸ek majcych
w¸aæciwoæci terapeutyczne [patrz: Phi-
lip L. Felgner, ãNiewirusowe strategie
dostarczania genwÓ, strona 72].
Jeszcze lepszymi noænikami genw
s wirusy. W przebiegu typowego za-
kaýenia wirusy wprowadzaj swj ma-
teria¸ genetyczny do komrek ofiary. Ta
dodana informacja genetyczna kieruje
syntez czsteczek potrzebnych do bu-
dowy nowych czstek wirusowych.
Mimo ýe naturalne wirusy mog wy-
kazywa silne w¸aæciwoæci niszczce,
naukowcy potrafi ujarzmi i zmieni
niektre z nich w mikroskopijne ãkonie
trojaÄskieÓ, tak by przenosi¸y gen o w¸a-
æciwoæciach leczniczych i umieszcza¸y
go wewntrz komrki, nie powodujc
jej uszkodzenia. W przypadku terapii
genowej stosowanej w schorzeniach
centralnego uk¸adu nerwowego uwaga
badaczy skierowana jest tylko na nie-
ktre typy wirusw, g¸wnie adenowi-
rusy i wirusy herpes.
uk¸adu nerwowego moýe by skutecz-
na. Jeden z obiecujcych kierunkw ba-
daÄ dotyczy choroby Parkinsona. To de-
strukcyjne schorzenie rozwija si« w
wyniku zniszczenia cz«æci mzgu zwa-
nej istot czarn, ktra zawiaduje kon-
trol motoryczn. Degeneracja istoty
czarnej utrudnia chorym inicjacj« ruchu
oraz wykonywanie kompleksowych ru-
chw skoordynowanych, a takýe powo-
duje typowe dla choroby Parkinsona
drýenie [patrz: Moussa B. H. Youdim
i Peter Riederer, ãZrozumie chorob«
ParkinsonaÓ;
åwiat Nauki
, marzec 1997].
Choroba Parkinsona pojawia si« po
obumarciu neuronw istoty czarnej wy-
dzielajcych neuroprzekanik Ð dopa-
min«. Neurony te uwalniaj takýe rod-
niki tlenowe Ð grupy chemiczne, ktre
wywo¸uj niszczce reakcje wewntrz
komrki. Std pewien stopieÄ zaniku
istoty czarnej jest normaln cz«æci pro-
cesu starzenia i powoduje ¸agodne drýe-
nie typowe dla okresu starczego. Cza-
sami choroba Parkinsona ujawnia si«
u ludzi z wrodzon tendencj do nad-
miaru wolnych rodnikw w tkance m-
zgowej lub u tych, ktrzy byli naraýeni
na dzia¸anie toksyn ærodowiskowych
powodujcych powstawanie tych rod-
nikw w organizmie. Inne przypadki
wydaj si« dotyczy ludzi, u ktrych
wyst«puje prawid¸owy poziom wyýej
wymienionych grup chemicznych, ale
majcych upoæledzone mechanizmy an-
tyoksydacyjne (przeciwutleniajce).
Bez wzgl«du na przyczyn« powszech-
nie wiadomo, ýe objawy choroby Par-
kinsona s przede wszystkim wynikiem
braku dopaminy spowodowanego ob-
umarciem wi«kszoæci neuronw istoty
czarnej. Dlatego najprostszym sposobem
przynajmniej czasowej korekcji tego de-
ficytu by¸oby zwi«kszenie poziomu do-
paminy w obszarze jej niedoboru. Sama
dopamina nie jest bia¸kiem, natomiast
wytwarzajce j enzymy naleý do sub-
stancji bia¸kowych. Zwi«kszajc zatem
produkcj« jednego z enzymw odgry-
wajcych istotn rol« w tym procesie (hy-
droksylazy tyrozyny), moýna by spowo-
dowa wzrost syntezy tej tak niezb«dnej
substancji chemicznej mzgu przez okres
uwarunkowany czasem przeýycia ko-
mrek istoty czarnej.
Pomimo ýe podawanie chemicznego
prekursora dopaminy (L-dopy) jest
rwnieý skuteczne w zwi«kszaniu st«ýe-
nia wspomnianego neuroprzekanika,
lek ten dzia¸a na ca¸y mzg, powodujc
powaýne skutki uboczne. Zalet stoso-
wania terapii genowej w tym przypad-
ku jest fakt, ýe korygujce zmiany zo-
sta¸yby ograniczone do istoty czarnej.
Niektrzy naukowcy podj«li inten-
sywne badania nad wykorzystaniem tej
moýliwoæci. W eksperymentach prowa-
dzonych wsplnie pi« zespo¸w ba-
Zwalczanie choroby Parkinsona
Wyniki eksperymentw z uýyciem
wektorw wirusowych stanowi pierw-
sze wskazwki co do tego, ýe terapia
genowa stosowana w schorzeniach
NEURONY
(jasnoniebieski na mikrofo-
tografii)
z okolicy hipokampa mzgu
szczura, do ktrych wnikn¸³ wirus her-
pes. Wczeæniej zosta¸ on zmodyfikowany
genetycznie jako noænik genu kodujce-
go bia¸ko, ktre po zastosowaniu odpo-
wiednich technik mikroskopowych po-
woduje niebieskie zabarwienie ko-
mrek nerwowych. Zdolnoæ
przenoszenia obcych genw
do neuronw pozwala przy-
puszcza, ýe zmodyfiko-
wane wirusy mog by
dla mzgu ludzkiego no-
ænikami genw o w¸a-
æciwoæciach leczniczych.
WIRUS HERPES SIMPLEX
HIPOKAMP
å
WIAT
N
AUKI
SierpieÄ 1997
85
Noæniki transportujce geny do komrek nerwowych
ADENOWIRUS, czynnik chorobotwrczy, ktry cz«-
sto powoduje dolegliwoæci uk¸adu oddechowego, jest
zdolny do zakaýenia neuronw. W swej naturalnej
postaci moýe jednak niszczy komrki i wywo¸y-
wa siln odpowied immunologiczn. Na-
leýy wi«c zwrci szczegln uwag« na
jego inaktywacj« i zminimalizowa jego
immunogennoæ.
WIRUS HERPES SIMPLEX typu I, czyn-
nik, ktry wywo¸uje opryszczk«, jest szcze-
glnie przydatny do przenoszenia genw
do komrek nerwowych. (Pomi«-
dzy okresami wyst«powania
objaww klinicznych wirus
pozostaje bardzo cz«sto
uæpiony wewntrz neuro-
nw czuciowych.) Nie-
stety, podobnie jak ade-
nowirusy naturalne wi-
rusy herpes niszcz ko-
mrki i powoduj odpo-
wied immunologiczn.
RETROWIRUS wbudowuje swj ma-
teria¸ genetyczny do DNA komrki
gospodarza. Wiele retrowirusw za-
kaýa tylko te komrki, ktre dziel
si« regularnie, i dlatego nie mog
by uýyte do zakaýenia neuronw.
Inne (naleýce do rodziny tzw. wiru-
sw powolnych obejmujcej wirusa
HIV wywo¸ujcego AIDS) wnikaj rw-
nieý do komrek, ktre si« nie dziel.
Retrowirusy te mog wi«c pewnego dnia
pos¸uýy jako noæniki genw w choro-
bach uk¸adu nerwowego.
WIRUS TOWARZYSZCY ADENOWIRUSOM
nie uszkadza zakaýonych komrek nerwowych ani
nie powoduje reakcji immunologicznej. Ma takýe
bardziej zwart budow« niý inne wirusy badane
pod ktem zastosowania w terapii genowej. Mo-
ýe by bardziej efektywny w przechodzeniu przez
ma¸e pory, ktre pozwalaj przenikn niektrym
substancjom przez barier« krewÐmzg. Niewielki
rozmiar wirusa ogranicza jednak iloæ informacji
genetycznej umieszczonej w jego wn«trzu.
dawczych odnotowa¸o duýe sukcesy.
W celu skorygowania objaww choro-
by Parkinsona wywo¸anych chirurgicz-
nie u szczurw jako wektorw genw
uýyto wirusw herpes . Zastosowanie te-
rapii genowej zwi«kszy¸o produkcj« en-
zymw naprawczych, podnios¸o poziom
dopaminy w ssiedztwie komrek po-
zbawionych tego neuroprzekanika
i cz«æciowo wyeliminowa¸o zaburzenia
ruchu u badanych zwierzt.
Dale E. Bredesen i jego wsp¸pracow-
nicy z Burnham Institute w La Jolla
(Kalifornia) przeprowadzili jeszcze bar-
dziej skomplikowane eksperymenty.
Uprzednio wykazali, ýe neurony prze-
szczepione z istoty czarnej p¸odw
szczurzych korygowa¸y niektre defek-
ty charakterystyczne dla choroby Par-
kinsona, wywo¸ane chirurgicznie u
szczurw doros¸ych. Strategia ta przy-
nios¸a pozytywne wyniki, poniewaý
neurony p¸odowe zachowa¸y zdolnoæ
wzrostu i wytwarza¸y dopamin« dla s-
siadujcych komrek z niedoborem
tego neuroprzekanika.
Pojawi¸ si« jednak pewien problem.
Z pewnych przyczyn w przeszczepio-
nych neuronach dochodzi¸o do akty-
wacji wewn«trznego programu samo-
bjczej æmierci komrki (apoptozy),
w wyniku czego komrki te wkrtce
obumiera¸y. Bredesen i jego wsp¸pra-
cownicy zastosowali wi«c terapi« ge-
now neuronw p¸odowych przed ich
przeszczepieniem. Mia¸a ona na celu
zmuszenie komrek do produkcji du-
ýej iloæci bia¸ka bclÐ2, ktre hamuje
apoptoz«.
Wyniki by¸y zaskakujce. U szczu-
rw, ktre otrzyma¸y standardowe prze-
szczepy neuronw p¸odowych, cztery
tygodnie pniej uzyskano mierne re-
zultaty, natomiast zwierz«ta, ktrym
przeszczepiono komrki uprzednio
poddane terapii genowej, wykazywa¸y
zdecydowan popraw«. Leczenie cho-
roby Parkinsona wymaga jednak jesz-
cze bardziej d¸ugotrwa¸ych efektw Ð
przeszczepy powinny zachowa swoj
aktywnoæ przez lata. Lekarze prze-
szczepiaj juý ludzkie komrki p¸odowe
pacjentom z nasilon chorob Parkin-
sona, jednak wyniki tej terapii nie s jed-
noznaczne. By moýe pewne modyfika-
cje genowe w ludzkich komrkach
p¸odowych przed ich transplantacj po-
zwol uzyska lepsze rezultaty.
Walka z nast«pstwami udaru
Pozytywne wyniki doæwiadczeÄ prze-
prowadzanych na zwierz«tach pozwa-
laj przypuszcza, ýe powstan nowe
metody leczenia choroby Parkinsona i in-
nych post«pujcych chorb zwyrodnie-
niowych mzgu. Terapia genowa stwa-
rza takýe moýliwoæci zahamowania
procesu niszczenia tkanki podczas takich
ostrych epizodw neurologicznych, jak
nadmierne pobudzenie drgawkowe lub
niedotlenienie i niedoýywienie tkanki
nerwowej podczas udaru.
W takich przypadkach najbardziej
wraýliwymi komrkami mzgu s neu-
rony, ktre odpowiadaj na wyjtkowo
silnie dzia¸ajcy neuroprzekanik, ja-
kim jest glutaminian. Fizjologicznie glu-
taminian pobudza neurony odbiorcze
do wychwytu wapnia, co powoduje
d¸ugotrwa¸e zmiany w pobudliwoæci
synaps stymulowanych przez ten neu-
roprzekanik. Proces ten moýe stano-
wi podstaw« pami«ci na poziomie
komrkowym.
Podczas napadu drgawek lub udaru
neurony staj si« jednak niezdolne do
wychwytu glutaminianu z synaps czy
86 å
WIAT
N
AUKI
SierpieÄ 1997
RAPORT SPECJALNY
pobierania jonw wapnia, ktrych
duýa iloæ dostaje si« do wielu ko-
mrek mzgu. Zamiast sprzyja ¸a-
godnym zmianom w synapsach
glutaminian i wapÄ wyrzdzaj du-
ýe szkody: struktura komrkowa
dotkni«tych neuronw si« rozpada,
a nowo powsta¸e rodniki tlenowe
siej dalsze spustoszenie. Proces ten
powoduje bezpoærednio æmier ko-
mrek lub jest sygna¸em aktywuj-
cym apoptoz«, w wyniku ktrej
dochodzi do obumierania s¸abn-
cych neuronw.
Nasz zesp¸ bada¸, czy terapia
genowa moýe przerwa t« kata-
strofaln sekwencj« zdarzeÄ. W po-
cztkowych doæwiadczeniach izo-
lowaliæmy komrki mzgu szczura
i hodowaliæmy je na p¸ytkach Petriego.
Nast«pnie poddawaliæmy je dzia¸aniu
zmodyfikowanego wirusa herpes, za-
wierajcego gen kodujcy bia¸ko, ktre
przenosi bogate w energi« czsteczki
glukozy przez b¸on« komrkow. U
chorego, u ktrego wystpi¸ ostry epi-
zod neurologiczny, podobny rodzaj te-
rapii zwi«kszy¸by nap¸yw glukozy,
w wyniku czego zagroýone neurony
mog¸yby skorzysta z dodatkowej ener-
gii, koniecznej m.in. do usuni«cia nad-
miaru jonw wapnia ze swego wn«trza.
Wst«pne doæwiadczenia wykaza¸y,
ýe stosowane przez nas leczenie zwi«k-
sza wychwyt glukozy i pomaga utrzy-
ma prawid¸owy metabolizm w neuro-
nach, poddanych
in vitro
dzia¸aniu
analogicznemu do zmian zachodzcych
w czasie drgawek czy udaru. Pniej
okaza¸o si«, ýe moýemy ograniczy
zniszczenie tkanki nerwowej szczurw
dzi«ki wstrzykni«ciu wektora wiruso-
wego do zagroýonego obszaru mzgu
nawet przed wystpieniem udaru. Jest
to oczywiæcie niemoýliwe w przypad-
ku ludzi, gdyý trudno przewidzie, kie-
dy nastpi napad drgawek czy udar.
Mimo to Matthew S. Lawrence i Rajesh
Dash w badaniach przeprowadzonych
w naszym laboratorium stwierdzili, ýe
u szczurw terapia genowa stosowana
w kilka godzin od momentu wystpie-
nia drgawek pozwala zabezpieczy neu-
rony przed dodatkowym uszkodze-
niem. Doæwiadczenie to sugeruje, ýe
KOMîRKA NERWOWA
BARIERA KREWÐMîZG sk¸a-
da si« z ciasno upakowanych ko-
mrek, ktre tworz æcian« na-
czyÄ w¸osowatych mzgu
(z le-
wej)
. Wskie przestrzenie pomi«-
dzy tymi komrkami pozwalaj
przedosta si« do neuronw m-
zgu tylko ma¸ym substancjom
(brzowy)
. Moýliwe, ýe stosowa-
nie okreælonych ærodkw tera-
peutycznych spowodowa¸oby
poszerzenie tych przestrzeni na
pewien czas
(z prawej)
, pozwala-
jc wi«kszym czstkom (tj. wek-
torom wirusowym o w¸aæciwo-
æciach terapeutycznych) przejæ
do neuronw mzgu.
KOMîRKA åCIANY
NACZYNIA WüOSOWATEGO
WEKTOR
DO TERAPII GENOWEJ
pewnego dnia podobne leczenie moýe
okaza si« korzystne rwnieý u ludzi.
Inna forma potencjalnej terapii geno-
wej w przypadku udaru czy urazu do-
tyczy zjawiska aktywacji programu sa-
mobjczej æmierci komrek nerwowych.
Howard J. Federoff i jego wsp¸pracow-
nicy z University of Rochester oraz pra-
cujcy w naszym zespole Lawrence nie-
zaleýnie od siebie skonstruowali we-
ktory wirusa herpes, b«dce noænikami
genu
bclÐ2
hamujcego proces apopto-
zy. Taki wektor chroni komrki mzgu
szczurw przed uszkodzeniem w prze-
biegu ostrego epizodu neurologiczne-
go nawet wwczas, gdy zostanie poda-
ny po udarze.
Naukowcy donosz rwnieý o post«-
pach badaÄ, ktre mog pewnego dnia
zapobiec pewnym chorobom
spichrzania Ð zaburzeniom
genetycznym wywo¸ujcym
niedobory niektrych enzy-
mw, co w efekcie powodu-
je nagromadzenie czste-
czek t¸uszczu w mzgu. Aby
sprawdzi ten rodzaj terapii,
wyhodowano myszy wyka-
zujce mutacj« genu koduj-
cego enzym zwany
-glukuronidazy.
Stwierdzili, ýe przeszczepione neurony
usuwa¸y uszkadzajce lipidy z ca¸ego
mzgu zwierz«cia.
Pomimo wielu zach«cajcych wst«p-
nych wynikw przed terapi genow
schorzeÄ uk¸adu nerwowego wciý pi«-
trz si« liczne przeszkody. Na przyk¸ad
konstruowanie wektorw wirusowych
nadal stwarza powaýne problemy.
Znaczne os¸abienie wirusw utrudnia
im przedostawanie si« do komrek.
Zbyt ma¸a modyfikacja wirusa moýe
spowodowa uszkodzenie neuronw
biorcy. Poniewaý dost«pne obecnie wek-
tory wirusowe maj jedne lub drugie
b
NEURON
PRZEWODZCY
BODCE
-gluku-
ronidaz. (Chorzy cierpicy
na bardzo rzadko wyst«puj-
ce schorzenie nazywane ze-
spo¸em Slya maj mutacj« te-
go samego genu.) John H.
Wolfe i jego wsp¸pracowni-
GLUTAMINIAN
RECEPTOR DLA
GLUTAMINIANU
WARUNKI KRYZYSOWE wyst«puj podczas napadw drgawek lub udaru,
kiedy zbyt duýe iloæci neuroprzekanika Ð glutaminianu
(niebieski)
Ð gro-
madz si« w przestrzeniach synaptycznych pomi«dzy neuronami. Okreælo-
ne czsteczki, zwane receptorami dla glutaminianu i znajdujce si« na
powierzchni komrki otrzymujcej sygna¸
(brzowy),
pozwalaj jonom wap-
nia
(czerwony)
, normalnie obecnym w duýym st«ýeniu tylko na zewntrz
komrki, przedosta si« do wn«trza neuronu i spowodowa trwa¸e uszko-
dzenie. W przysz¸oæci terapia genowa albo zwi«kszy iloæ bia¸ka wiýcego
wapÄ, albo liczb« noænikw glukozy (ktre mog¸yby dostarczy wi«cej wy-
sokoenergetycznych czsteczek zagroýonym neuronom).
JONY
WAPNIA
NEURON
ODBIERAJCY
BODCE
JONY WAPNIA
PRZEDOSTAJCE
SI¢ DO NEURONU
ODBIERAJCEGO
BODCE
PRZENOåNIK GLUKOZY
BIAüKO WIûCE WAPÁ
å
WIAT
N
AUKI
SierpieÄ 1997
87
cy z University of Pennsylvania prze-
szczepili zmutowanym myszom neuro-
ny p¸odowe, genetycznie zaprogramo-
wane do wytwarzania
b
WILLEM DE KOONING (1904Ð1997), ma-
larz abstrakcyjny, cierpia¸ w ostatnim okre-
sie swego ýycia na chorob« Alzheimera,
schorzenie, ktre dotyka
1
/
5
ludzi powyýej
85 roku ýycia. Naukowcy s pe¸ni optymi-
zmu, sdzc, ýe choroba Alzheimera, cho-
roba Parkinsona i inne zwyrodnieniowe
schorzenia uk¸adu nerwowego zostan
w przysz¸oæci z¸agodzone dzi«ki terapii
genowej zapocztkowanej przez autorw
artyku¸u i innych wybitnych wsp¸cze-
snych naukowcw.
Nawet jeæli uda si« przezwyci«ýy te
trudnoæci, pozostan jeszcze inne. Mi-
mo iý wektory wirusowe dotr do okre-
ælonej grupy neuronw, nie b«d prze-
nika¸y dalej. (Wirusy zdolne do repli-
kacji Ð namnaýania Ð mog si« ¸atwo
rozprzestrzenia w tkance mzgu, ale
nie nadaj si« do stosowania w terapii
genowej, poniewaý b«d niezmiennie
wywo¸ywa¸y niszczc reakcj« immu-
nologiczn.) Bezpieczne wektory wiru-
sowe przechodz tylko do okreælonych
obszarw, gdzie zakaýaj niewielki pro-
cent neuronw. Dlatego nie s szczegl-
nie efektywne w penetracji tkanki obj«-
tej procesem chorobowym. Ponadto
aktywnoæ wi«kszoæci badanych wek-
torw wirusowych utrzymuje si« zale-
dwie przez kilka tygodni. Jest to zbyt
krtki okres na zwalczenie wolno po-
st«pujcych, ale bezlitosnych chorb
zwyrodnieniowych. Naukowcy musz
zatem znale sposb, aby poszerzy
zasi«g, zwi«kszy efektywnoæ i wyd¸u-
ýy czas trwania tych genetycznie za-
programowanych ãinfekcjiÓ.
dokonali przeszczepienia neuronw
p¸odowych, zaprogramowali genetycz-
nie te komrki, tak aby produkowa¸y
duý iloæ czynnika wzrostu neuronw.
Niektre z tych komrek wszczepili
dojrza¸ym szczurom w okolic« mzgu
odpowiedzialn za proces uczenia si«
i zapami«tywania. Obszar ten fizjolo-
gicznie ulega stopniowej degeneracji
w trakcie starzenia. Wykonany zabieg
w duýym stopniu zahamowa¸ proces
obniýania si« percepcji u starzejcych
si« szczurw.
Pozytywne wyniki tych badaÄ wska-
zuj, ýe terapia genowa moýe by sto-
sowana nie tylko po to, aby z¸agodzi
przebieg choroby, ale w celu popra-
wienia pami«ci, doznaÄ i koordynacji
ruchw u ludzi starszych. Obecnie po-
zosta¸o jeszcze wiele do zrobienia przed
zastosowaniem tej metody w geriatrii.
Wydaje si« jednak, ýe inýynieria gene-
tyczna b«dzie mog¸a zaoferowa sku-
teczne ærodki lecznicze dla odm¸odze-
nia starzejcych si« mzgw.
Taka terapia by moýe sprawi takýe,
ýe umys¸ ludzi m¸odych b«dzie funk-
cjonowa ãlepiej niý dobrzeÓ -Ð jak g¸osi
popularny obecnie slogan okreælajcy
dzia¸anie preparatu o nazwie Prozac.
Niewiele jest badaÄ medycznych, ktre
otwieraj istn ãpuszk« PandoryÓ, tak
jak to czyni eksperymenty prowadzo-
ne w celu udoskonalenia normalnych
funkcji mzgu.
Jednakýe takich eksperymentw i
ewentualnych naduýy trudno b«dzie
unikn, jeæli naukowcy maj kontynu-
owa prace nad terapi genow chorb
neurologicznych. Przysz¸e badania w tej
dziedzinie, podobnie jak w innych szyb-
ko rozwijajcych si« dzia¸ach biome-
dycyny, na pewno spowoduj pojawie-
nie si« problemw etycznych, ktre
trzeba b«dzie rozwiza.
T¸umaczy¸a
Barbara üukomska
niedoskona¸oæci, konieczne jest jeszcze
wiele ulepszeÄ, zanim moýna b«dzie
sprbowa bezpiecznie zastosowa tera-
pi« genow u ludzi ze schorzeniami
neurologicznymi.
Kolejna trudnoæ wynika std, ýe do-
st«p do mzgu Ð niezmiernie istotnego,
lecz delikatnego narzdu Ð ogranicza
otaczajca go czaszka. Wstrzykni«cie
lekw bezpoærednio do chorej tkan-
ki stanowi wi«c problem. Wi«kszoæ na-
ukowcw prowadzcych badania na
zwierz«tach stosuje techniki neuro-
chirurgiczne. Wektor wirusowy wstrzy-
kuje si« bezpoærednio do zagroýonej
procesem chorobowym cz«æci mzgu
przez otwr wydrýony w czaszce.
Oczywiæcie potrzebne by¸yby mniej in-
wazyjne metody leczenia. Pomimo ýe
istnieje moýliwoæ doýylnego podawa-
nia wektorw wirusowych (o powino-
wactwie wy¸cznie do tkanki nerwo-
wej), wirus nie potrafi¸by pokona ba-
riery krewÐmzg, czyli wyspecjalizo-
wanej sieci naczyÄ w¸osowatych, prze-
puszczajcych jedynie ma¸e czste-
czki. Wynika z tego, ýe bez wykonania
uprzednio specjalnych zabiegw nie-
mal wszystkie wektory wirusowe roz-
mieæci¸yby si« w innych tkankach.
Informacje o autorach
DORA Y. HO i ROBERT M. SAPOLSKY
wsp¸pracowali przez prawie siedem lat. Ho,
badacz na Wydziale Nauk Biologicznych
Stanford University, podczas doktoratu, kt-
ry uzyska¸a w roku 1990, prowadzi¸a ekspe-
rymenty genetyczne dotyczce wirusa her-
pes simplex. Od tego czasu zajmuje si«
badaniami majcymi na celu zastosowanie
wirusw herpes w terapii genowej i pozna-
nie biologii molekularnej chorb centralne-
go uk¸adu nerwowego. Sapolsky, profesor
nauk biologicznych i neurologicznych w
Stanford, pocztkowo zajmowa¸ si« zagad-
nieniami z dziedziny fizjologii stresu. W tym
czasie przebywa¸ teý w Kenii, gdzie prowa-
dzi¸ badania szympansw w naturalnym æro-
dowisku. W roku 1990 porzuci¸ swoje zain-
teresowania hormonami stresu w mzgu na
rzecz terapii genowej w zaburzeniach uk¸a-
du nerwowego.
Co przyniesie przysz¸oæ?
Pomimo wielu krytyk badania doty-
czce zastosowaÄ terapii genowej
w schorzeniach uk¸adu nerwowego Ð
dzi«ki pocztkowym sukcesom Ð wy-
wo¸a¸y pewn doz« optymizmu. By
moýe po odpowiednich modyfikacjach
terapia genowa w schorzeniach mzgu
b«dzie powszechnie stosowana.
Zdaj si« na to wskazywa prace
Andersa Bjrklunda i jego wsp¸pra-
cownikw z Uniwersytetu w Lund w
Szwecji. Naukowcy ci, ktrzy pierwsi
88 å
WIAT
N
AUKI
SierpieÄ 1997
[ Pobierz całość w formacie PDF ]