Teoria neurorozwojowa

[ Pobierz całość w formacie PDF ]
//-->ZDROWIE DOBROSTAN 4/2013DOBROSTAN I SPOŁECZEŃSTWOROZDZIAŁVIKatedra i Klinika Psychiatrii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie2Wojewódzki Podkarpacki Szpital Psychiatryczny w Żurawicy3Katedra i Klinika Dermatologii Uniwersytetu Medycznego w LublinieHANNA KARAKUŁA1, AGNIESZKA PELCZARSKA-JAMROGA2,MICHAŁ DZIKOWSKI1,MICHAŁ PRÓCHNICKI1, IZABELA DZIKOWSKA31Czy schizofrenia rozpoczyna się w życiu płodowym?Dowody wspierające teorię neurorozwojowąDoes schizophrenia begin in the fetal life?The evidence supporting the neurodevelopmental theorySchizofrenia jest przewlekłą chorobą o indywidualnym przebiegu i wieloczyn-nikowej etiologii [21]. Ze względu na znaczną różnorodność symptomatologiczną,ciągle istniejące niejasności dotyczące czynników etiopatogenetycznych oraz uzy-skiwanie mało satysfakcjonujących efektów leczenia, jest ona obiektem wielu trwa-jących badań i poszukiwań naukowców.Schizofrenia jest obecnie jedną z najczęstszych chorób psychicznych – ryzykozachorowania w ciągu całego życia w populacji ogólnej wynosi około 1% [21,4].Mężczyźni i kobiety chorują równie często na schizofrenię [22], natomiast zau-ważalne są różnice w początku zachorowania oraz w przebiegu choroby. U męż-czyzn pierwsze zachorowanie zazwyczaj występuje wcześniej, z przewagą objawównegatywnych i z większa ilością zmian strukturalnych w mózgu. U mężczyzn roko-wanie oraz odpowiedź na leczenie jest gorsza niż u kobiet. Nie obserwuje się nato-miast różnic związanych z płcią w zakresie występowania niewielkich anomaliigenotypowych, miękkich objawów neurologicznych czy powikłań okołoporodo-wych [31].Schizofrenia jest zaburzeniem psychicznym, które ujawnia się zazwyczaj u osóbmłodych. Pojawienie się pierwszego epizodu psychotycznego u kobiet zazwyczajma miejsce między 25, a 32 rokiem życia, u mężczyzn natomiast szczyt zachoro-walności przypada na okres między 21,a 25 rokiem życia [1].ZDROWIE I DOBROSTAN NR4/2013Dobrostan społeczeństwoBardzo dużo uwagi poświęca się badaniom skierowanym na poszukiwanie klu-czowych okresów dla rozwoju schizofrenii oraz czynników, które są istotne w po-wstawaniu tego schorzenia.Na przestrzeni lat powstawały różne teorie starające się wyjaśnić, dlaczego do-chodzi do zachorowania na schizofrenię. Jednak żadna z nich nie jest w stanie wyja-śnić tego zjawiska w pełni, pomimo ciągle rosnących możliwości neuroobrazowa-nia, badań genetycznych, badań molekularnych i innych metod diagnostycznych.Aktualnie funkcjonujące teorie etiopatogenetyczne nakładają się na siebie i two-rzą swoiste puzzle, które w przyszłości być może uda się połączyć w całość i zna-leźć odpowiedź na pytanie - kiedy, dlaczego i jak powstaje schizofrenia.Obecnie dominującym sposobem rozumienia przyczyn schizofrenii jest teorianeurorozwojowa, która zakłada, że pojawienie się objawów choroby jest końcowymetapem nieprawidłowych zmian zachodzących w okresie rozwoju ośrodkowegoukładu nerwowego, które mają miejsce najprawdopodobniej jeszcze w okresie życiapłodowego, a następnie w okresie okołoporodowym i wczesnego dzieciństwa [45].Teoria neurorozwojowa schizofrenii ma swój początek w latach 80-tych XXwieku, kiedy niezależnie od siebie I.Feinberg [16], T. Crow [14], D. Weinberger[59] i R. Murray [39] w swoich pracach umieścili pierwsze doniesienia o neuroro-zwojowym charakterze powstawania schizofrenii.Wg wielu autorów [51] schizofrenia jest behawioralną manifestacją zaburzonegoprocesu neurorozwojowego, który rozpoczyna się na długo przed początkiem obja-wów klinicznych i jest wywołany przez kombinację czynników środowiskowych igenetycznych.Aby przedstawić zarys teorii neurorozwojowej schizofrenii należy prześledzićproces dojrzewania ośrodkowego układu nerwowego, co zostało w uproszczeniuprzedstawione w tab.1Tab I. Etapy rozwoju CUN (Kolb, 1989)EtapyrozwojuNeurulacjaProliferacjaMigracjaWiekZmianyRóżnico-wanieTworzenie się pierwotnej cewy nerwowejDo 40 dniaoraz pierwotnych pęcherzykówprzodo-, śród- i tyłomózgowiaNamnażanie neuronów skupionych40-125 dzieńw okolicy okołokomorowejPrzemieszczanie się neuronów wzdłuż włó-8-16 tydzieńkien glejowych do miejsc przeznaczeniaIII trymestr ciąży –Okres intensywnego wzrostu liczbypierwsze 3 lata życia obwodów i połączeń synaptycznychOkres regresji ApoptozyOd ok. 4 r.ż. do końcaTrzebieży (prunning)II dekadyCofanie aksonów , mieloge-neza112Hanna Karakuła, Agnieszka Pelczarska-Jamroga, Michał Dzikowski,Michał Próchnicki, Izabela DzikowskaCzy schizofrenia rozpoczyna się w życiu płodowym?Dowody wspierające teorię neurorozwojowąNiektóre czynniki środowiskowe mogą zaburzyć normalny neurobiologicznyproces dojrzewania mózgu na jednym lub kilku jego etapach [44].W 1999 roku Keshavan zaproponował model podwójnego uderzenia (,,2 –hitsmodel”) w schizofrenii obejmujący dwa krytyczne okresy, w których zadziałanieszkodliwego czynnika może zwiększyć ryzyko zachorowania na schizofrenię tj.okres migracji neuronów i przycinania (,,pruningu”). Czas migracji neuronów nawczesnych etapach rozwoju mózgu może prowadzić do nieprawidłowości w siecisynaptycznej, co skutkuje powstawaniem objawów przedchorobowych np. zaburzeńkoordynacji ruchów. Drugim krytycznym momentem jest czas adolescencji, kiedydochodzi do nadmiernego przycinania („pruningu”) synaps i utraty plastycznościmózgu co może odpowiadać za pojawienie się objawów choroby.Dowodami wskazującymi na neurorozwojowe pochodzenie schizofrenii są ba-dania strukturalne in vivo i post mortem wskazujące na nieprawidłowości cytoarchi-tektoniczne [20], ilościowy ubytek neuronów [48] i zmiany wielkości niektórychstruktur mózgowych, bez towarzyszącej opisanym zjawiskom gliozy [24]. Za tym,że są to zmiany rozwojowe przemawia fakt, że obserwuje się je u osób z pierwszymepizodem albo jeszcze przed jego wystąpieniem [46].Wyniki licznych prac nauko-wych potwierdzają, że u osób ze schizofrenią zmiany morfologiczne mózgu sączęstsze niż w grupie kontrolnej lub u osób chorujących na inne schorzenia psy-chiczne [49].Szczególnie intensywne badania nad zmianami w ośrodkowym układzie nerwo-wym rozpoczęły się wraz z pojawieniem się badań wykorzystujących rezonans ma-gnetyczny, jako narzędzie umożliwiające szczegółowe, w porównaniu do tomografiikomputerowej, określenie zmian w istocie szarej lub białej [49]. Pierwsze badanieprzy pomocy rezonansu magnetycznego u osoby chorej na schizofrenię miało miej-sce w 1984 roku (Smith, 1984) i od tego czasu badanie to jest podstawowym narzę-dziem do oceny zmian neuroanatomicznych u tych pacjentów.Najczęściej opisywanymi zmianami w grupie pacjentów ze schizofrenią są napodstawie metaanalizy dokonanej przez Shentona i wsp. (2001): poszerzenie układukomorowego (80% ), powiększenie komory trzeciej (73%) oraz anomalie zakrętówskroniowych górnych (100%). Przeprowadzone badania u bliźniąt jednojajowych,gdzie jedno z nich chorowało na schizofrenię wykazały istnienie istotnych różnicdotyczących poszerzenia komory trzeciej, poszerzenie komór bocznych orazzmniejszenie hipokampa u chorego bliźniaka [52], co może świadczyć o wyraźnymzwiązku tych zmian z powstawaniem objawów schizofrenii i potwierdza teorię neu-rorozwojową tego zaburzenia [18]. W przeglądzie prac poświęconym analizie nie-prawidłowości w MRI u osób chorujących na schizofrenię podkreśla się wysokierozpowszechnienie zaników korowo – podkorowych. Zaniki w zakręcie skronio-wym górnym występują w 67% przeglądanych prac, zaniki płatów czołowych w59%, a w płatach ciemieniowych w 60% [49].W ostatnich latach szczególną uwagę badaczy skupiają zaburzenia w obrębieistoty białej wskazujących na nieprawidłowości w funkcjonowaniu sieci mózgo-113ZDROWIE I DOBROSTAN NR4/2013Dobrostan społeczeństwowych. W badaniach z ostatnich lat wykorzystujących MRI z analizą opartą na wok-selach wykazano zmniejszenie istoty białej w płatach czołowych i skroniowych, zjednoczesnym zmniejszeniem objętości istoty szarej w lewym górnym płacie skro-niowym, korze wyspy, zakręcie obręczy i środkowym zakręcie płata czołowego[50]. Ocena istoty białej przy zastosowaniu konwencjonalnej techniki MRI jesttrudna ze względu na zbyt małą czułość co do wykrywania zaburzeń w zakresiestruktury jej włókien. Nową techniką stosowaną do oceny nieprawidłowości istotybiałej jest DTI (diffusion tensor imaging), który bada stopień rozproszenia cząste-czek wody w tkankach mózgowych. Badanie to umożliwia wizualizację anatomicz-nych połączeń między różnymi częściami mózgu i dzięki niemu możemy ocenićnieprawidłowości w obrębie szlaków istoty białej. Do opisywania obserwowanychzmian używa się kilka wskaźników opisujących stopień anizotropii dyfuzji: FA(anizotropia frakcjonalna), RA (względna anizotropia), VR (współczynnik objęto-ści). Najczęściej opisywaną zmianą u osób chorujących na schizofrenię jest zmniej-szenie FA w płatach przedczołowych i skroniowych, co najprawdopodobniej świad-czy o zaburzonej strukturze istoty białej w tych obszarach mózgowia [29]. W kolej-nych badaniach wykazano, że zaburzenia w istocie białej występuję właściwie wkażdym obszarze mózgu – ciemieniowym, skroniowym, potylicznym i przedczoło-wym [29,53,56].W kontekście rozumienia schizofrenii jako zaburzenia sieciowego, ostatnie wy-niki badań wykorzystujących obrazowanie zarówno strukturalne i funkcjonalnesugerują, że rozwój sieci odbywa się pod genetycznej kontrolą [17] i jest zaburzonyw schizofrenii [32,34,54,59] zgodne z modelem regionalnego deficytu synaptyczne-go z nienaruszonymi połączeniami długodystanowymi [2,3]. Wyniki te potwierdza-ją teoretyczny model zaburzonego ,,pruningu” synaptycznego w schizofrenii.Innymi argumentami wskazującymi na zaburzenia rozwoju elementów ektoder-malnych może być występowanie różnego rodzaju anomalii rozwojowych. Wadyośrodkowego układu nerwowego jak: agenezja ciała modzelowatego, zwężeniewodociągu mózgu, jama przegrody przezroczystej albo drobne anomalie fizycznetakie jak nisko osadzone uszy, szerokie przestrzenie między palcami, nakrytazmarszczka nakątna, uszy Kuspidyna i inne sugerują uszkodzenia w pierwszym lubdrugim trymestrze ciąży [33,38]. W wyniku wczesnego zadziałania czynnika uszka-dzającego powstają także zaburzenia dermatoglifów [37]. Drobne anomalie fizyczne(MPA) są to subtelne oznaki zaburzeń rozwojowych, głównie w obrębie twarzy ikończyn, które nie mają większego znaczenia funkcjonalnego czy kosmetycznego.[9]. Wiele badań wskazuje, że MPA obejmujące nieprawidłowości anatomiczne wobrębie oczu, ust, uszu, kończyn występują częściej u osób chorujących na schizo-frenię niż w populacji osób zdrowych. [8,47,57].Istnieje wiele doniesień, że u małych dzieci, u których po latach ujawnia sięschizofrenia występują tzw. miękkie objawy neurologiczne (Neurological Soft Signs– NSS) np. przemijające ruchy choreoatetotyczne lub subtelne drżenia dłoni [55,13].NNS najprawdopodobniej powiązane są z uszkodzeniami w przedniej częściwzgórza i prawego jądra ogoniastego [25]. Dodatkowo częściej obserwuje się słabewyniki w testach uwagi, sprawności motorycznej, poznania i funkcjonowania spo-łecznego osiągane przez dzieci wysokiego ryzyka rodziców chorych na schizofrenię114Hanna Karakuła, Agnieszka Pelczarska-Jamroga, Michał Dzikowski,Michał Próchnicki, Izabela DzikowskaCzy schizofrenia rozpoczyna się w życiu płodowym?Dowody wspierające teorię neurorozwojową[40,41]. Wszystkie te dane są zgodne z hipotezą traktującą zaburzenia nieprawidło-wego rozwoju mózgu jako przyczynę rozwoju schizofrenii.CZYNNIKI ŚRODOWISKOWEWiele badań potwierdza zwiększoną liczbę powikłań położniczych i okołoporo-dowych u osób chorujących na schizofrenię [26]. Powikłania takie jak niedotlenie-nie, uszkodzenia niedokrwienne lub krwotoki dokomorowe często są wymienianejako czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia schizofrenii [19,38].Do często wymienianych czynników uszkadzających centralny układ nerwowy,powiązanych ze wzrostem ryzyka zachorowania na schizofrenię są infekcje w okre-sie prenatalnym [6], szczególnie infekcje wirusowe.Istnieją badania, które podają, że wielu pacjentów ze schizofrenią rodzi się wokresie późnej zimy i wiosny, czyli okres ciąży przypada na czas potencjalnegowzrostu liczby zachorowań na grypę [23,35]. W badaniu przeprowadzonym w Fin-landii zauważono 50% wzrost ryzyka zachorowania na schizofrenię u dzieci matek,które były narażone na epidemię grypy w 1957 r. będąc w II trymestrze ciąży [35,36].Innymi wirusem, który także wyraźnie łączą się ze zwiększonym ryzykiem za-chorowania na schizofrenię jest wirus różyczki, który wiąże się z 10-20% wzrostemryzyka pojawienia się choroby jeśli matka była eksponowana w okresie ciąży [7].Wyniki badania przeprowadzonego przez Pedersena i wsp. w 2011 roku poszu-kującego związków pomiędzy schizofrenią i toksoplazmozą, wskazują na zwięk-szone ryzyko zapadania na schizofrenię dzieci matek z podwyższonym poziomemIgG przeciwko Toxoplasma gondii [43].W ostatnich latach zwraca się uwagę na korelację pomiędzy patologią łożyska, azwiększonym ryzykiem uszkodzeń mózgu w okresie prenatalnym, co także mogłobywiązać się wyższym ryzykiem zachorowania na schizofrenię [45].Niska punktacja w skali Apgar tuż po urodzeniu [12] oraz niska masa urodzenia iporód przed terminem (<2055g,<37 tydzień ciąży) są istotnymi, chociaż niespecy-ficznymi czynnikami zwiększającymi ryzyko chorób psychicznych, w tym schizo-frenii [45]. Wśród czynników związanych z komplikacjami okołoporodowymiwymienia się także występowanie konfliktu serologicznego, cukrzycy, krwawieniaw ciąży [10].Wg teorii Keshavana [26 ]–,,drugie uderzenie” w rozwoju schizofrenii możewiązać się z wystąpieniem drugiego procesu patologicznego pod wpływem stresunp. migracji [11], nadużywania substancji psychoaktywnych [5], mając charakterczynnika spustowego, który może wyzwolić objawy psychozy u osoby predyspono-wanej .Wyniki badania przeprowadzonego przez Pedersena i Mortensena wskazują, żeryzyko zachorowania na schizofrenię wzrasta u osób mieszkających w dużychaglomeracjach miejskich (szczególnie przed 15 rokiem życia). Najprawdopodobniejma to związek z zanieczyszczeniem środowiska, dietą, stresem i infekcjamim[42].115 [ Pobierz całość w formacie PDF ]